En Pueblo Paleta, Red es conocido como un talentoso entrenador Pokémon. Es confiado, amigable y popular entre los niños del pueblo. Un día, escucha rumores sobre un Mew apareciendo en el Bosque Verde y decide capturarlo. Sin embargo, fracasa en su intento, viendo cómo el Pokémon se burla de él antes de desaparecer.
Mientras reflexiona sobre su fracaso, Red se cruza con Blue, un entrenador frío y calculador que lo menosprecia por su torpeza. Poco después, Red entra sin permiso en el laboratorio del Profesor Oak, quien lo encuentra y le da un sermón sobre la importancia del conocimiento Pokémon.
Para ayudarlo a mejorar, Oak le da un Pokédex y le permite elegir un Pokémon inicial. Aunque ya tiene a Poliwhirl, Red recibe un Bulbasaur como un nuevo compañero de viaje.
Decidido a probar su fuerza, Red reta a Blue a una batalla. Blue usa a su Charmander, quien derrota fácilmente a Bulbasaur con ataques estratégicos.
Red se siente humillado, pero en lugar de rendirse, decide entrenar y mejorar. Viaja hacia el Bosque Verde, donde captura varios Pokémon y fortalece su vínculo con su equipo.
En su travesía, Red ayuda a un grupo de entrenadores a defenderse de un Kangaskhan salvaje. Descubre que en lugar de pelear, el Pokémon solo intentaba proteger a su cría herida. Al darse cuenta de esto, Red cuida a la cría y el Kangaskhan se marcha pacíficamente.
Esta experiencia le enseña que el entrenamiento no se trata solo de batallas, sino también de comprender a los Pokémon.
Mientras explora el Monte Luna, Red se encuentra con miembros del Equipo Rocket que han invadido la cueva para robar fósiles antiguos. Su líder en la zona, Koga, usa a un Rhyhorn para intimidar a los investigadores.
Red se enfrenta a los Rockets y usa a su Poliwhirl y Bulbasaur para derrotarlos. Durante la batalla, Bulbasaur evoluciona a Ivysaur, dándole una ventaja.
Con la ayuda de Blue, logran detener la operación de los Rockets y recuperar los fósiles robados. Sin embargo, Koga logra escapar y menciona que su jefe, Giovanni, no permitirá que interfieran de nuevo.
Al llegar a Ciudad Celeste, Red se encuentra con un Gyarados salvaje y descontrolado, que está causando estragos en la ciudad. Descubre que este Pokémon pertenece a la Líder de Gimnasio Misty, pero ha sido manipulado por el Equipo Rocket.
Tras una intensa batalla, Red logra calmar a Gyarados y captura al Pokémon para liberarlo de la influencia de los Rockets. Misty, impresionada por su valentía, decide entrenar con él por un tiempo para ayudarlo a mejorar sus habilidades.
Aquí, Red también reta a Misty en el Gimnasio y gana la Medalla Cascada.
En Pueblo Lavanda, Red investiga la desaparición de varios Pokémon y la presencia de espíritus en la Torre Pokémon. Descubre que el Equipo Rocket ha instalado una máquina de control mental para manipular Pokémon Fantasma y ha secuestrado al Señor Fuji.
Red se enfrenta a un Arbok gigante controlado por los Rockets y, con la ayuda de Blue, destruye la máquina y libera a los Pokémon atrapados.
Aquí, Red captura a Snorlax, quien bloqueaba el camino en la Ruta 12.
Red conoce a Green, una joven entrenadora astuta y misteriosa. Ella lo engaña, robándole dinero y objetos raros con trucos y engaños.
Más adelante, se descubre que Green fue secuestrada por el Equipo Rocket cuando era niña y ha pasado años huyendo de ellos. A pesar de su actitud tramposa, demuestra ser una entrenadora fuerte, con un Blastoise como su Pokémon principal.
Red no confía completamente en ella, pero sus caminos siguen cruzándose.
Red y Blue llegan a la Mansión Pokémon en Isla Canela, donde descubren documentos secretos sobre la creación de Mewtwo. Aprenden que el Equipo Rocket intentó clonar a Mew para crear un Pokémon invencible.
Mientras investigan, la mansión es incendiada por los Rockets para borrar la evidencia. Red y Blue apenas logran escapar con vida.
El Equipo Rocket toma control de Silph S.A. en Ciudad Azafrán para fabricar la Master Ball, un dispositivo capaz de capturar cualquier Pokémon sin fallar.
Red, Blue y Green se infiltran en el edificio para detenerlos. Cada uno enfrenta a un comandante del Equipo Rocket:
Blue vs. Koga, quien usa veneno y estrategias sigilosas.
Green vs. Sabrina, que usa ataques psíquicos y telequinesis.
Red vs. Lt. Surge, que utiliza su Electabuzz y trampas eléctricas.
Tras vencerlos, logran liberar la ciudad, pero Mewtwo escapa antes de que puedan detenerlo. Giovanni, impresionado por Red, le advierte que se volverán a encontrar.
Red llega a la Liga Pokémon, enfrentando a los entrenadores más fuertes de Kanto. Logra vencerlos uno por uno, hasta llegar a la batalla final contra Blue.
Después de un combate épico, Red derrota a Blue y se convierte en el Campeón de la Liga Pokémon.
Después de la Liga, Green finalmente recupera un objeto que el Equipo Rocket le robó cuando era niña: la Pluma de Lugia.
Mientras tanto, Blue decide viajar en busca de nuevos desafíos. Red regresa a Pueblo Paleta, pero en las sombras, Giovanni aún planea su regreso…
Así termina la primera saga, preparando el camino para la siguiente historia basada en Pokémon Yellow.
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